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我科学家SARS基础研究取得六大进展

一年前,小小的SARS病毒在全世界制造了大大的麻烦。一年后,虽然它还未再次掀起“滔天浊浪”,但我国科学家对它的研究至今没有停顿。近日,国家自然科学基金委对其在2003年5月紧急启动的24项SARS基础研究项目进展情况进行了全面“摸底”,结果表明,经过北京、广东等地科研院校研究人员一年来的努力,相关研究取得了令人瞩目的六大进展——

一、易感人群研究:“双高”人群对SARS易感,儿童传染性低于成人

科研人员研究发现,机体的“免疫清除功能”和“免疫反应强度”与SARS的易感性关系密切。据此将正常人群分成4种类型:(1)高免疫清除、低免疫反应人群,对SARS不易感。(2)高免疫清除、高免疫反应人群,对SARS易感且易发展为重症。(3)低免疫清除、低免疫反应人群,对SARS病毒不易感但可能带毒,该类人群在病毒自然消亡后清除病毒可无抗体的产生。(4)低免疫清除、高免疫反应人群,为SARS的易感人群。血清抗体检测还提示,儿童SARS的传染性低于成人,且很少传染给密切接触者,因此儿科病人作为SARS隐性传染源的可能性不大。

二、传染源与传播途径:无明显传染性的病人中大部分并非真正的SARS病人;检测数据在一定程度上支持SARS病毒可能源于动物的假设;2004年流行的病毒基因与2003年流行的病毒基因差异较大

研究人员对466例病例的血清抗体检测结果表明,无明显传染性的病人中大部分并非真正的SARS病人。另一项对广东、北京等地近1000份不同类型SARS病人密切接触者所进行SARS病毒抗体血清学检测发现,ELISA检测抗体阳性率为0.5%~3%,进一步用IFA检测则为阴性。尚未发现病人接触者人群中有隐性感染。对接触野生动物人群的血清抗体检测显示,接触果子狸人群血清SARS抗体阳性率为70%,接触一般野生动物人群SARS抗体阳性率为13%。但这些人群并无病人,过去一年也没有可疑的病人。这提示以下两点:要么SARS与这些感染人群的病毒可能不同,要么动物传播与人传播的流行病学和临床表现不同。

对广州市3家野生动物市场从业人员的SARS病毒感染状况进行血清检测结果显示:抗体总阳性率为16.69%。经营野生畜类为主者的抗体阳性率为25.61%,单营果子狸者抗体阳性率58.54%,单营蛇类者9.46%。提示动物市场内各类人员感染SARS病毒或与SARS病毒有抗原性交叉的微生物的可能性高于其他人群,在一定程度上支持SARS病毒可能源于动物的假设,对查找SARS病毒来源提供了重要参考。研究人员在对经WHO确认的2004年新发SARS病例SARS病毒S基因与香港大学提供的果子狸及广东省其他来源的S基因进行比较后发现:其与果子狸携带的病毒亲缘关系最近,处于系统进化树的同一分支上;与2004年果子狸来源的SARS病毒S基因仅有8个碱基的差异;与2003年从果子狸来源的SARS病毒S基因有18个碱基的差异;与广东省2003年最早的流行株有21个碱基的差异。

三、病理学改变:血管内皮是最受冠状病毒“青睐”的靶器官之一;肺广泛性实变和免疫机能低下是患者死亡的主因

多项研究表明:SARS是一种全身多器官损伤性疾病。冠状病毒具有较广泛的侵袭性和强烈的嗜血管性,血管内皮很可能是冠状病毒最特异的靶细胞之一。血管内皮细胞变性及连接结构破坏导致血管通透性增加,造成肺、脾、肝、心、脑等脏器间质水肿。病理变化主要包括肺部病变,免疫器官损伤、全身性小静脉炎及全身中毒性及继发感染4个方面,肺和免疫器官是病毒攻击的主要靶器官。脾和淋巴组织坏死是机体免疫机化低下的主要原因。肺广泛性实变和免疫机能低下是患者死亡的主要原因。

四、发病的免疫学机制:SARS特异性IgM抗体比IgG抗体消失得早;细胞凋亡和单核巨噬细胞在SARS发病中起重要作用

对临床诊断为SARS病人的配对多份血清的特异性IgM和IgG抗体滴度的检测显示:发病一周内IgM和IgG抗体均不能测出;发病两周时IgM可达一个较高的水平,以后逐渐下降,两个月后1/3的感染者仍可检出IgM抗体,3个月后IgM抗体基本消失;发病两周时可检出IgG抗体,两个月后抗体滴度达到高峰,5个月后抗体滴度仍维持在高水平。相关实验结果还证明,SARS病人具有对SARS病毒特异性细胞免疫反应及生成免疫记忆T细胞。免疫器官的T、B淋巴细胞及肺泡上皮均存在明显的凋亡现象,在病变的肺、淋巴结、脾脏等器官和组织内均有大量的单核巨噬细胞浸润,冠状病毒诱导的主要凋亡细胞与其体内主要感染的靶细胞相吻合。体外细胞水平的实验室研究也证实可以检测到典型的细胞凋亡,提示冠状病毒诱导的广泛且迅速的细胞凋亡可能为SARS患者肺脏及免疫器官主要细胞损伤的机制之一,细胞凋亡和单核巨噬细胞在SARS发病中可能起重要作用。

五、动物模型的建立:恒河猴模型已经用于SARS疫苗的评价工作并通过了成果鉴定

研究人员在恒河猴和食蟹猴上均成功实现了SARS冠状病毒的感染。这两个模型均是国内第一个,其中恒河猴模型为国际上第一个。恒河猴比食蟹猴更为敏感。用SARS冠状病毒实验通过多种途径接种恒河猴,11~15天后抗SARS病毒抗体阳转,病理学观察也见到肺间质性肺炎表现,有透明膜形成。从实验猴的肺、淋巴结、脾脏等多个脏器用电镜可以观察到SARS冠状病毒颗粒的存在。表明SARS冠状病毒能感染恒河猴,并可在其体内复制。

六、临床基础研究:SARS病毒核酸的实时定量RT-PCR检测有望作为SARS患者出院与解除隔离的实验室检测指标;血清白介素-6(IL-6)的升高是评价SARS病人病情严重程度灵敏和可靠的指标;穿心莲内酯有明显抗SARS病毒活性

目前已建立了多种SARS病毒核酸检测法,其中SARS病毒核酸的实时定量RT-PCR检测有望作为SARS患者出院与解除隔离的实验室检测指标。RT-PCR基因芯片技术用于SARS早期诊断和病毒载量时相监测显示了良好的敏感性、特异性和可靠性,为临床确诊、治疗SARS患者和患者出院提供了有意义的参考指标;蛋白指纹图谱法对SARS患者血清中特异性蛋白标志物进行检测是具有一定应用前景的早期诊断方法。对13例重症SARS病人血清8种细胞因子在发病过程中的动态变化进行的研究结果表明:血清白介素-6(IL-6)的升高是评价SARS病人病情严重程度的灵敏和可靠的指标。

研究人员还从传统中药提炼的小分子化合物库中筛选得到3种具有抗SARS病毒活性的小分子化合物。这3种小分子化合物的抗SARS病毒作用均优于目前已报道的唯一抗SARS病毒药物甘草甜素。在体外病毒-细胞水平的抗SARS药物的筛选中,发现已知药物穿心莲内酯有明显抗SARS病毒活性,其抗SARS作用机理目前正在深入研究中。


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